Každý z hráčov sa vžije do úlohy jedného zo šestnástich vyšetrovateľov, ktorí zvádzajú zúfalú bitku s časom, aby zabránili príchodu hrozného Prastarého. Vyzbrojení mocnými predmetmi, sprevádzaní vplyvnými pomocníkmi a vybavení mystickými znalosťami dávajú vyšetrovatelia napospas svoju príčetnosť i vitalitu pri pátraní v hlbinám Arkhamského múzea. Pri pátraní po Temnom znamení, starobylom symbole, ktoré dokáže zapudiť Prastarého späť do ničoty a vyšetrovateľom priniesť víťazstvo v hre. Ale tikot hodín je neúprosný.

Každú polnoc je Prastarý nášmu svetu bližšie a bližšie. A ak precitne, všetko, čo poznáme, bude zvrhnuté do temnej priepasti, z ktorej niet návratu. Pri pátraní po týchto mocných artefaktoch preskúmavajú hráči nadprirodzené javy v rôznych zákutiach múzea. To je znázornené na kartách dobrodružstva. Na začiatku hry najskôr zvolíte konkrétneho Prastarého, ktorému budete čeliť. Potom vyložte doprostred stola lícom hore 6 zo 48 možných kariet dobrodružstva. Veľké množstvo rôznych kombinácií zaručuje, že sa vyšetrovatelia veľmi zriedka stretnú s rovnakou skupinou mystérií. Pri plnení karty dobrodružstva musí hráč priradiť symboly hodené na kockách všetkým cieľom na karte dobrodružstva.

Hráč na ťahu najprv hodí celú svoju zásobu špeciálnych šesťstenných kociek. Podľa hodených symbolov sa rozhodne, aký cieľ dobrodružstva bude plniť ako prvý. Potom sa môže presunúť na ďalší cieľ dobrodružstva. Ale buďte opatrní. Kocky použité na splnenie jedného cieľa nemožno hodiť znovu pri plnení ďalších cieľov na rovnakej karte dobrodružstvo. Iba múdre využívanie všetkých možností vám dovolí obstáť proti náročným výzvam z hĺbky múzea. V tomto príklade hádže archeológ Monterey Jack šiestimi zelenými kockami a hodí nasledujúce symboly. Pozrie sa na ciele dobrodružstva zobrazené na karte. S týmto výsledkom môže splniť oba ciele, rozhodne sa teda pre spodný cieľ a presunie naň zodpovedajúce kocky. Všimnite si, že hoci cieľ požaduje iba 3 symboly vyšetrovania, Jack, aby tento cieľ splnil, musí použiť